R语言生存分析: 时变竞争风险模型分析淋巴瘤患者
拓端tecdat 发布于 5 月 7 日
原文链接：http://tecdat.cn/?p=22422
在本文中，我们描述了灵活的竞争风险回归模型。回归模型被指定为转移概率，也就是竞争性风险设置中的累积发生率。该模型包含Fine和Gray（1999）的模型作为一个特例。这可以用来对次分布危险的比例假设做拟合度测试（Scheike和Zhang 2008）。还可以为预测的累积发病率曲线构建置信区间。我们将这些方法应用于Pintilie（2007）的滤泡细胞淋巴瘤数据，其中竞争风险是疾病复发和没有复发的死亡。
工作实例：滤泡细胞淋巴瘤研究
我们考虑Pintilie（2007）的滤泡细胞淋巴瘤数据。该数据集由541名疾病早期的滤泡细胞淋巴瘤（I或II）患者组成，并接受单纯放疗（化疗=0）或放疗和化疗的联合治疗（化疗=1）。疾病复发或无反应和缓解期死亡是两个竞争风险。患者的年龄（年龄：平均=57，sd=14）和血红蛋白水平（hgb：平均=138，sd=15）也被记录。随访时间的中位数是5.5年。首先我们读取数据，计算死亡原因指标并对协变量进行编码。
R> table(cause) cause 0 1 2 193 272 76 R> stage <- as.numeric(clinstg == 2) R> chemo <- as.numeric(ch == "Y") R> times1 <- sort(unique(time\[cause == 1\]))
有272个（无治疗反应或复发）因疾病引起的事件，76个竞争性风险事件（无复发的死亡）和193个删减的个体。事件时间用dftime表示。变量times1给出了原因为 "1 "的事件时间。我们首先估计非参数累积发病率曲线进行比较。
我们指定事件时间并删减变量为cause == 0。回归模型只包含一个截距项（+1）。cause变量给出了与不同事件相关的原因。cause= 1指定我们考虑类型1的事件。计算/基于估计值的时间可以由参数times = times1给出。
图1（a）显示了估计的两种原因的累积发生率曲线。在图1（b）中，我们构建95%的置信区间（虚线）和95%的置信带。
risk(Surv(dftime, cause == 0) ~ + 1, causeS = 1, n.sim = 5000, cens.code = 0, model = "additive")
图1
R> fit <- cum(time, cause, group) R> plot(fit)
子分布危险法和直接二项式模型法都是基于反概率的删减加权技术。在应用这种权重时，关键是删减权重的估计不能有偏差，否则累积发病率曲线的估计也可能有偏差。
在这个例子中，我们发现删减分布明显取决于协变量血红蛋白、阶段和化疗，并可以由Cox的回归模型很好地描述。Cox模型的拟合是通过累积残差来验证的，进一步的细节见Martinussen和Scheike（2006）。因此，对剔除权重使用简单的KaplanMeier估计可能会导致严重的偏差估计。因此，我们在调用中加入了cens.model = "cox "的选项，这就使用了Cox模型中竞争风险模型的所有协变量作为剔除权数。一般来说，反概率删减权重的回归模型可以用来提高效率（Scheike等人，2008）。
现在我们来拟合模型
我们首先拟合一个一般比例模型，允许所有协变量具有时变效应。在下面的调用中，只有模型（6）中的协变量x被定义。模型（6）中的协变量z是由一个const操作符指定的。
summary(outf) OUTPUT: Competing risks Model Test for nonparametric terms Test for non-significant effects Supremum-test of significance p-value H_0: B(t)=0 (Intercept) 3.29 0.0150 stage 5.08 0.0000 age 4.12 0.0002 chemo 2.79 0.0558 hgb 1.16 0.8890 Test for time invariant effects Kolmogorov-Smirnov test p-value H_0:constant effect (Intercept) 8.6200 0.0100 stage 1.0400 0.0682 age 0.0900 0.0068 chemo 1.7200 0.0004 hgb 0.0127 0.5040 Cramer von Mises test p-value H_0:constant effect (Intercept) 3.69e+01 0.0170 stage 2.52e+00 0.0010 age 4.26e-03 0.0014 chemo 1.50e+00 0.0900 hgb 2.64e-04 0.4220
基于非参数检验的显著性检验显示，在非参数模型中，阶段和年龄是显著的，化疗是较显著的（p = 0.056），血红蛋白是不显著的（p = 0.889）。
图2
绘制估计的回归系数αj (t)及其95%的置信带，并分别绘制常数效应的观察检验过程和空值下的模拟检验过程。
R> plot(outf, score = 1)
图2显示了这些效应并不随时间变化而变化，在早期的时间段内效应相当明显。95%的指向性置信区间，以及95%的置信区间。
图3显示了相关的检验过程，用于决定时变效应是否具有显著的时变性，或者是否可以接受H0 : αj (t) = βj。这些图的摘要在输出中给出，我们看到阶段和化疗显然是时变的，因此与Fine-Gray模型不一致。Kolmogorov-Smirnov和Cramer von Mises检验统计数字对检验过程的两种不同总结是一致的，总的结论是三个变量都没有比例的Cox类型效应。我们看到血红蛋白被常数很好地描述，因此我们考虑用血红蛋白具有常数效应，其余协变量具有时变效应的模型。
图3
R> summary(outf1) OUTPUT: Competing risks Model Test for nonparametric terms Test for non-significant effects Supremum-test of significance p-value H_0: B(t)=0 (Intercept) 5.46 0 stage 5.18 0 age 4.20 0 chemo 3.89 0 Test for time invariant effects Kolmogorov-Smirnov test p-value H_0:constant effect (Intercept) 10.100 0.000 stage 1.190 0.048 age 0.101 0.004 chemo 1.860 0.000 Cramer von Mises test p-value H_0:constant effect (Intercept) 79.90000 0.000 stage 1.84000 0.006 age 0.00583 0.000 chemo 2.53000 0.000 Parametric terms : Coef. SE Robust SE z P-val const(hgb) 0.00195 0.00401 0.00401 0.486 0.627
Competing risks Model Test for nonparametric terms Test for non-significant effects Supremum-test of significance p-value H_0: B(t)=0 (Intercept) 6.32 0 Test for time invariant effects Kolmogorov-Smirnov test p-value H_0:constant effect (Intercept) 1.93 0 Cramer von Mises test p-value H_0:constant effect (Intercept) 14.3 0 Parametric terms : Coef. SE Robust SE z P-val const(stage) 0.45200 0.13500 0.13500 3.340 0.000838 const(age) 0.01450 0.00459 0.00459 3.150 0.001610 const(chemo) -0.37600 0.18800 0.18800 -2.000 0.045800 const(hgb) 0.00249 0.00401 0.00401 0.622 0.534000
我们注意到，血红蛋白的影响与更合适模型（如上图所示）的影响几乎相等。但由于模型中其他协变量的不适合，估计值可能有严重的偏差，因此可能误导了数据的重要特征。最后，我们将FG模型的预测与半参数模型的预测进行比较，后者对效应的描述更为详细。我们考虑对下面由新数据分配定义的两种不同的病人进行预测。患者类型I：疾病I期（阶段=0），40岁，没有化疗治疗（化疗=0），患者类型II：疾病II期（阶段=1），60岁，放疗加化疗联合治疗（化疗=1）。
R> newdata <- data.frame(stage = c(0, 1), age = c(40, 60), chemo = c(0, 1), + hgb = c(138, 138)) R> predict(out, newdata)
为了指定计算预测的数据，我们可以指定一个newdata参数。
基于该模型的预测可能不是单调的。我们绘制了没有点状置信区间（se = 0）和没有置信带（uniform = 0）的预测。图4（a）中的预测是基于灵活的模型，而图4（b）中的预测是基于FG模型的。I型和II型病人的复发累积发生率曲线分别用实线和虚线表示。图5（a）比较了基于灵活模型和FG模型对I型患者的预测结果。同样地，图5（b）比较了对II型病人的预测。两个预测值周围的断线代表了基于灵活模型的置信区。
图4
R> par(mfrow = c(1, 2)) R> plot(f1, se = 0, uniform = 1, col = 1, lty = 1 R> plot(fg, new = 0, se = 0, uniform = 0, col = 2, lty = 2,
较高的疾病阶段、较高的年龄和联合治疗会导致较高的累积发病率，其影响在时间段的早期更为明显（图4（a）和图2）。另一方面，化疗在时间段的最初增加了累积发病率，随后降低了发病率（图4（a）和图2）。图5显示，FG模型不能准确地模拟时变效应。尽管有这些差异，在这种情况下，总体预测有些类似，特别是当考虑到估计的不确定性。然而，协变量的时变行为显然是重要的。
图5
4. 讨论
本文实现了累积发病率曲线的灵活竞争风险回归模型，可以详细分析协变量效应如何预测累积发病率，并允许协变量的时间变化效应。可以检查较简单的模型的拟合度，同时可以产生带有置信区间和置信带的预测结果，这对研究人员很有用。
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拓端(http://tecdat.cn )创立于2016年，自成立以来，就定位为提供专业的数据分析与数据挖掘服务的提供商，致力于充分挖掘数据的价值，为客户定制个性化的数据解决方案与行业报告等。
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在本文中，我们描述了灵活的竞争风险回归模型。回归模型被指定为转移概率，也就是竞争性风险设置中的累积发生率。该模型包含Fine和Gray（1999）的模型作为一个特例。这可以用来对次分布危险的比例假设做拟合度测试（Scheike和Zhang 2008）。还可以为预测的累积发病率曲线构建置信区间。我们将这些方法应用于Pintilie（2007）的滤泡细胞淋巴瘤数据，其中竞争风险是疾病复发和没有复发的死亡。
工作实例：滤泡细胞淋巴瘤研究
我们考虑Pintilie（2007）的滤泡细胞淋巴瘤数据。该数据集由541名疾病早期的滤泡细胞淋巴瘤（I或II）患者组成，并接受单纯放疗（化疗=0）或放疗和化疗的联合治疗（化疗=1）。疾病复发或无反应和缓解期死亡是两个竞争风险。患者的年龄（年龄：平均=57，sd=14）和血红蛋白水平（hgb：平均=138，sd=15）也被记录。随访时间的中位数是5.5年。首先我们读取数据，计算死亡原因指标并对协变量进行编码。
R> table(cause) cause 0 1 2 193 272 76 R> stage <- as.numeric(clinstg == 2) R> chemo <- as.numeric(ch == "Y") R> times1 <- sort(unique(time\[cause == 1\]))
有272个（无治疗反应或复发）因疾病引起的事件，76个竞争性风险事件（无复发的死亡）和193个删减的个体。事件时间用dftime表示。变量times1给出了原因为 "1 "的事件时间。我们首先估计非参数累积发病率曲线进行比较。
我们指定事件时间并删减变量为cause == 0。回归模型只包含一个截距项（+1）。cause变量给出了与不同事件相关的原因。cause= 1指定我们考虑类型1的事件。计算/基于估计值的时间可以由参数times = times1给出。
图1（a）显示了估计的两种原因的累积发生率曲线。在图1（b）中，我们构建95%的置信区间（虚线）和95%的置信带。
risk(Surv(dftime, cause == 0) ~ + 1, causeS = 1, n.sim = 5000, cens.code = 0, model = "additive")
图1
R> fit <- cum(time, cause, group) R> plot(fit)
子分布危险法和直接二项式模型法都是基于反概率的删减加权技术。在应用这种权重时，关键是删减权重的估计不能有偏差，否则累积发病率曲线的估计也可能有偏差。
在这个例子中，我们发现删减分布明显取决于协变量血红蛋白、阶段和化疗，并可以由Cox的回归模型很好地描述。Cox模型的拟合是通过累积残差来验证的，进一步的细节见Martinussen和Scheike（2006）。因此，对剔除权重使用简单的KaplanMeier估计可能会导致严重的偏差估计。因此，我们在调用中加入了cens.model = "cox "的选项，这就使用了Cox模型中竞争风险模型的所有协变量作为剔除权数。一般来说，反概率删减权重的回归模型可以用来提高效率（Scheike等人，2008）。
现在我们来拟合模型
我们首先拟合一个一般比例模型，允许所有协变量具有时变效应。在下面的调用中，只有模型（6）中的协变量x被定义。模型（6）中的协变量z是由一个const操作符指定的。
summary(outf) OUTPUT: Competing risks Model Test for nonparametric terms Test for non-significant effects Supremum-test of significance p-value H_0: B(t)=0 (Intercept) 3.29 0.0150 stage 5.08 0.0000 age 4.12 0.0002 chemo 2.79 0.0558 hgb 1.16 0.8890 Test for time invariant effects Kolmogorov-Smirnov test p-value H_0:constant effect (Intercept) 8.6200 0.0100 stage 1.0400 0.0682 age 0.0900 0.0068 chemo 1.7200 0.0004 hgb 0.0127 0.5040 Cramer von Mises test p-value H_0:constant effect (Intercept) 3.69e+01 0.0170 stage 2.52e+00 0.0010 age 4.26e-03 0.0014 chemo 1.50e+00 0.0900 hgb 2.64e-04 0.4220
基于非参数检验的显著性检验显示，在非参数模型中，阶段和年龄是显著的，化疗是较显著的（p = 0.056），血红蛋白是不显著的（p = 0.889）。
图2
绘制估计的回归系数αj (t)及其95%的置信带，并分别绘制常数效应的观察检验过程和空值下的模拟检验过程。
R> plot(outf, score = 1)
图2显示了这些效应并不随时间变化而变化，在早期的时间段内效应相当明显。95%的指向性置信区间，以及95%的置信区间。
图3显示了相关的检验过程，用于决定时变效应是否具有显著的时变性，或者是否可以接受H0 : αj (t) = βj。这些图的摘要在输出中给出，我们看到阶段和化疗显然是时变的，因此与Fine-Gray模型不一致。Kolmogorov-Smirnov和Cramer von Mises检验统计数字对检验过程的两种不同总结是一致的，总的结论是三个变量都没有比例的Cox类型效应。我们看到血红蛋白被常数很好地描述，因此我们考虑用血红蛋白具有常数效应，其余协变量具有时变效应的模型。
图3
R> summary(outf1) OUTPUT: Competing risks Model Test for nonparametric terms Test for non-significant effects Supremum-test of significance p-value H_0: B(t)=0 (Intercept) 5.46 0 stage 5.18 0 age 4.20 0 chemo 3.89 0 Test for time invariant effects Kolmogorov-Smirnov test p-value H_0:constant effect (Intercept) 10.100 0.000 stage 1.190 0.048 age 0.101 0.004 chemo 1.860 0.000 Cramer von Mises test p-value H_0:constant effect (Intercept) 79.90000 0.000 stage 1.84000 0.006 age 0.00583 0.000 chemo 2.53000 0.000 Parametric terms : Coef. SE Robust SE z P-val const(hgb) 0.00195 0.00401 0.00401 0.486 0.627
Competing risks Model Test for nonparametric terms Test for non-significant effects Supremum-test of significance p-value H_0: B(t)=0 (Intercept) 6.32 0 Test for time invariant effects Kolmogorov-Smirnov test p-value H_0:constant effect (Intercept) 1.93 0 Cramer von Mises test p-value H_0:constant effect (Intercept) 14.3 0 Parametric terms : Coef. SE Robust SE z P-val const(stage) 0.45200 0.13500 0.13500 3.340 0.000838 const(age) 0.01450 0.00459 0.00459 3.150 0.001610 const(chemo) -0.37600 0.18800 0.18800 -2.000 0.045800 const(hgb) 0.00249 0.00401 0.00401 0.622 0.534000
我们注意到，血红蛋白的影响与更合适模型（如上图所示）的影响几乎相等。但由于模型中其他协变量的不适合，估计值可能有严重的偏差，因此可能误导了数据的重要特征。最后，我们将FG模型的预测与半参数模型的预测进行比较，后者对效应的描述更为详细。我们考虑对下面由新数据分配定义的两种不同的病人进行预测。患者类型I：疾病I期（阶段=0），40岁，没有化疗治疗（化疗=0），患者类型II：疾病II期（阶段=1），60岁，放疗加化疗联合治疗（化疗=1）。
R> newdata <- data.frame(stage = c(0, 1), age = c(40, 60), chemo = c(0, 1), + hgb = c(138, 138)) R> predict(out, newdata)
为了指定计算预测的数据，我们可以指定一个newdata参数。
基于该模型的预测可能不是单调的。我们绘制了没有点状置信区间（se = 0）和没有置信带（uniform = 0）的预测。图4（a）中的预测是基于灵活的模型，而图4（b）中的预测是基于FG模型的。I型和II型病人的复发累积发生率曲线分别用实线和虚线表示。图5（a）比较了基于灵活模型和FG模型对I型患者的预测结果。同样地，图5（b）比较了对II型病人的预测。两个预测值周围的断线代表了基于灵活模型的置信区。
图4
R> par(mfrow = c(1, 2)) R> plot(f1, se = 0, uniform = 1, col = 1, lty = 1 R> plot(fg, new = 0, se = 0, uniform = 0, col = 2, lty = 2,
较高的疾病阶段、较高的年龄和联合治疗会导致较高的累积发病率，其影响在时间段的早期更为明显（图4（a）和图2）。另一方面，化疗在时间段的最初增加了累积发病率，随后降低了发病率（图4（a）和图2）。图5显示，FG模型不能准确地模拟时变效应。尽管有这些差异，在这种情况下，总体预测有些类似，特别是当考虑到估计的不确定性。然而，协变量的时变行为显然是重要的。
图5
4. 讨论
本文实现了累积发病率曲线的灵活竞争风险回归模型，可以详细分析协变量效应如何预测累积发病率，并允许协变量的时间变化效应。可以检查较简单的模型的拟合度，同时可以产生带有置信区间和置信带的预测结果，这对研究人员很有用。
最受欢迎的见解
1.R语言绘制生存曲线估计|生存分析|如何R作生存曲线图
2.R语言生存分析可视化分析
3.R语言如何在生存分析与Cox回归中计算IDI，NRI指标
4.r语言中使用Bioconductor 分析芯片数据
5.R语言生存分析数据分析可视化案例
6.r语言ggplot2误差棒图快速指南
7.R 语言绘制功能富集泡泡图
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